Bệnh vảy nến là một bệnh viêm da mạn tính qua trung gian miễn dịch, không có thuốc chữa khỏi hoàn toàn nhưng có thể kiểm soát tốt bằng nhiều nhóm thuốc bôi và toàn thân khác nhau [1]. Trong số các thuốc bôi không chứa corticoid, tacrolimus – một chất ức chế calcineurin – thường được nhắc đến, nhưng cũng bị hiểu sai khá nhiều: có người sợ tác dụng phụ vì “cảnh báo khung đen” của FDA, có người lại kỳ vọng tacrolimus có thể thay thế hoàn toàn corticoid ở mọi vị trí. Bài viết này tổng hợp bằng chứng từ các hướng dẫn điều trị, tổng quan hệ thống, thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) và các nghiên cứu đoàn hệ dài hạn để trả lời rõ: tacrolimus thực sự có vai trò gì, ở đâu, và khi nào không nên dùng.

1. Tacrolimus là gì?

1.1. Nguồn gốc và nhóm thuốc

Tacrolimus (còn gọi là FK506) là một macrolid có nguồn gốc từ vi khuẩn Streptomyces tsukubaensis, được xếp vào nhóm thuốc ức chế calcineurin (calcineurin inhibitor – CNI) [2]. Đây là nhóm thuốc ức chế miễn dịch, cùng nhóm với ciclosporin (dùng đường toàn thân) và pimecrolimus (dùng bôi tại chỗ). Tacrolimus đường toàn thân được cấp phép chính thức để dự phòng thải ghép sau ghép tạng (gan, thận, tim); dạng bôi ngoài da (mỡ tacrolimus) được cấp phép cho viêm da cơ địa, còn chỉ định trong bệnh vảy nến hiện vẫn là sử dụng ngoài hướng dẫn (off-label) [2].

1.2. Cơ chế ức chế Calcineurin và tác động lên miễn dịch

Về mặt phân tử, tacrolimus gắn với một protein nội bào gọi là FKBP-12 (FK506-binding protein). Phức hợp tacrolimus-FKBP12 sau đó ức chế hoạt tính của calcineurin – một phosphatase cần thiết để khử phosphoryl hoá yếu tố phiên mã NFAT (nuclear factor of activated T-cells). Khi calcineurin bị ức chế, NFAT không thể di chuyển vào nhân tế bào lympho T để khởi động phiên mã gen mã hoá interleukin-2 (IL-2) và nhiều cytokine viêm khác [2,16]. Hệ quả là tế bào lympho T bị ức chế hoạt hoá, giảm tăng sinh và giảm tiết các cytokine thúc đẩy viêm.

So với ciclosporin, tacrolimus có tác dụng ức chế miễn dịch mạnh hơn tính theo trọng lượng phân tử nhưng lại ít gây co mạch và ít ảnh hưởng lên tổng hợp collagen hơn – đây chính là lý do tacrolimus không gây teo da như corticoid [2].

1.3. Dạng bào chế và nồng độ thường dùng

• Mỡ tacrolimus (ointment) 0,1% – nồng độ thường dùng cho người lớn.
• Mỡ tacrolimus 0,03% – nồng độ thấp hơn, thường dùng cho trẻ em từ 2-15 tuổi trong chỉ định viêm da cơ địa đã được cấp phép; cũng là nồng độ được lựa chọn khi cần giảm nguy cơ kích ứng ở vùng da mỏng [2].
• Một số nghiên cứu lâm sàng còn thử nghiệm dạng gel tacrolimus 0,3% và kem tacrolimus 0,1-0,5%, nhưng các dạng này chủ yếu dùng trong nghiên cứu, không phải dạng bào chế thương mại phổ biến ở tất cả các thị trường [2].

1.4. Dược động học khi bôi ngoài da và mức độ hấp thu

Một điểm khác biệt quan trọng giữa tacrolimus và corticoid là khả năng thấm qua da: corticoid bôi thấm qua da tốt hơn tacrolimus, vì tacrolimus có trọng lượng phân tử tương đối lớn (822,03 Da) [2]. Điều này giải thích một phần vì sao tacrolimus kém hiệu quả hơn trên các mảng vảy nến dày, có lớp sừng dày cản trở hấp thu, nhưng lại phát huy tốt ở vùng da mỏng.

Về hấp thu toàn thân, tacrolimus bôi hầu như không được hấp thu qua da lành; mức hấp thu toàn thân cao nhất được ghi nhận ở vùng da có hàng rào bảo vệ bị tổn thương (da viêm, trầy xước, mất toàn vẹn) [2]. Trong các thử nghiệm lâm sàng đo nồng độ tacrolimus trong máu, phần lớn bệnh nhân bôi tacrolimus 0,1% có nồng độ huyết tương dưới 1 microgam/mL trong suốt thời gian điều trị, và tỷ lệ này thấp hơn một chút ở nhóm dùng nồng độ 0,5% [7]. Cho đến nay chưa ghi nhận tác dụng phụ toàn thân đáng kể nào liên quan đến tacrolimus bôi tại chỗ, nhưng dữ liệu dài hạn (trên 10 năm) vẫn còn hạn chế [2].

2. Tacrolimus có vai trò gì trong điều trị bệnh vảy nến?

2.1. Vì sao tacrolimus không phải thuốc điều trị đầu tay cho hầu hết các thể vảy nến

Theo hướng dẫn điều trị vảy nến bằng thuốc bôi của Hội Da liễu Hoa Kỳ phối hợp với Quỹ Vảy nến Quốc gia Hoa Kỳ (Joint AAD-NPF Guidelines 2021), thuốc bôi đầu tay cho vảy nến mảng thông thường vẫn là corticoid bôi các mức độ mạnh khác nhau, được xếp mức khuyến cáo cao nhất (Mức độ bằng chứng I, khuyến cáo A) [3]. Tacrolimus bôi, ngược lại, chỉ được đề cập như một lựa chọn có thể cân nhắc (Mức độ bằng chứng III, khuyến cáo C) cho vảy nến vùng mặt và vảy nến nếp gấp, dùng trong tối đa 8 tuần, và đây vẫn là chỉ định ngoài hướng dẫn (off-label) vì tacrolimus chưa được cơ quan quản lý dược nào phê duyệt chính thức cho bệnh vảy nến [3].

Lý do chính khiến tacrolimus không phải lựa chọn đầu tay cho vảy nến mảng kinh điển nằm ở khả năng thấm thuốc: các mảng vảy nến điển hình có lớp sừng dày, tăng sinh mạnh, tạo thành hàng rào vật lý cản trở phân tử tacrolimus (vốn có trọng lượng phân tử lớn) thấm sâu đến lớp thượng bì viêm. Thử nghiệm đối chứng vehicle đầu tiên trên 70 bệnh nhân cho thấy tacrolimus 0,3% cải thiện vảy nến kém hơn có ý nghĩa thống kê so với calcipotriol (33,3% so với 62,5%; p<0,005) và không khác biệt so với giả dược (42,9%; p=0,77) [2,4].

2.2. Vai trò thực sự của tacrolimus trong thực hành lâm sàng

Dù không phải lựa chọn đầu tay cho vảy nến toàn thân, tacrolimus lại có một vị trí khá rõ ràng trong thực hành: là thuốc bôi thay thế corticoid (steroid-sparing agent) tại các vùng da mỏng, nhạy cảm – nơi corticoid mạnh và trung bình dễ gây tác dụng phụ tại chỗ nếu dùng kéo dài [2,3]. Cụ thể, các RCT và nghiên cứu mở đã ghi nhận hiệu quả của tacrolimus trên vảy nến mặt, vảy nến nếp gấp (nách, bẹn, dưới vú), vảy nến sinh dục và vảy nến ở trẻ em [2].

2.3. Tại sao tacrolimus hiệu quả hơn ở các vùng da mỏng

Ở các vùng da mỏng như mặt, nếp gấp, sinh dục, tổn thương vảy nến thường ít dày sừng hơn so với vảy nến ở thân mình hay chi, giúp tacrolimus thấm vào lớp thượng bì viêm dễ dàng hơn. Trong một thử nghiệm đa trung tâm, mù đôi, đối chứng giả dược trên 167 bệnh nhân vảy nến nếp gấp và vảy nến mặt, sau 8 tuần bôi tacrolimus 0,1% hai lần mỗi ngày, 65,2% bệnh nhân đạt sạch hoặc gần sạch tổn thương so với 31,5% ở nhóm giả dược (p<0,0001) [2,8]. Một nghiên cứu nhãn mở khác trên 21 bệnh nhân vảy nến mặt và/hoặc nếp gấp cho thấy 17/21 bệnh nhân sạch hoàn toàn tổn thương sau 8 tuần điều trị [2,9].

2.4. Cơ chế tác động lên phản ứng miễn dịch của bệnh vảy nến

Bệnh vảy nến có sinh bệnh học đặc trưng bởi hoạt hoá bất thường trục miễn dịch Th1/Th17, với vai trò trung tâm của tế bào lympho T, các cytokine IL-17, IL-23 và TNF-alpha [1]. Tacrolimus tác động chủ yếu ở khâu hoạt hoá tế bào lympho T:

• Tế bào lympho T: tacrolimus ức chế hoạt hoá và tăng sinh tế bào T thông qua ức chế calcineurin, làm giảm đáp ứng của tế bào T với kháng nguyên [2].
• Calcineurin – IL-2: đây là cơ chế cốt lõi – ức chế calcineurin ngăn NFAT khởi động phiên mã gen IL-2, làm giảm tăng sinh dòng tế bào T đã được hoạt hoá [2].
• Ngoài IL-2, tacrolimus còn làm giảm phiên mã và phóng thích các cytokine khác có nguồn gốc từ tế bào T như IL-3, IL-4, IL-8, TNF-alpha, interferon-gamma và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt-đại thực bào (GM-CSF) [2].
• IL-17 và IL-23: đây là hai cytokine trung tâm trong sinh bệnh học vảy nến hiện đại (trục IL-23/Th17), nhưng bằng chứng trực tiếp về mức độ tacrolimus ức chế đặc hiệu IL-17 và IL-23 trong tổn thương vảy nến còn hạn chế; phần lớn dữ liệu hiện có tập trung vào ức chế IL-2 và các cytokine T nói chung hơn là đo lường trực tiếp IL-17/IL-23 trong các nghiên cứu lâm sàng ở người bệnh vảy nến [2]. Do đó, cần thận trọng không suy diễn vượt quá bằng chứng khi khẳng định tacrolimus ức chế chọn lọc trục IL-23/IL-17.
• TNF-alpha: có bằng chứng tacrolimus làm giảm phóng thích TNF-alpha từ tế bào T, nhưng mức độ ức chế yếu hơn nhiều so với các thuốc sinh học kháng TNF-alpha chuyên biệt, và đây không phải cơ chế tác dụng chính của tacrolimus [2].
• Ở mức độ mô học, tacrolimus còn được ghi nhận làm tăng biểu hiện gen p53, góp phần làm giảm tốc độ tăng sinh quá mức của tế bào sừng ở da vảy nến – một cơ chế bổ sung ngoài tác dụng ức chế miễn dịch thuần tuý [2,16].

2.5. Vì sao hiệu quả trên mảng vảy nến dày thường hạn chế

Như đã đề cập, hai yếu tố chính giới hạn hiệu quả của tacrolimus trên mảng vảy nến dày là: (1) trọng lượng phân tử lớn khiến thuốc khó thấm qua lớp sừng dày; và (2) topical corticoid vẫn có khả năng thấm qua da tốt hơn tacrolimus ở cùng vị trí giải phẫu [2]. Một số nghiên cứu đã thử phối hợp tacrolimus với chất tăng thấm (như acid salicylic 6%) hoặc dùng dưới băng bịt (occlusion) để cải thiện hiệu quả trên mảng dày, và cho kết quả khả quan hơn so với tacrolimus đơn thuần, nhưng vẫn chưa đủ để thay thế corticoid mạnh trên vảy nến mảng kinh điển [2,5].

3. Những trường hợp nào nên sử dụng Tacrolimus?

Dưới đây là các thể và vị trí vảy nến mà bằng chứng hiện có ủng hộ việc cân nhắc dùng tacrolimus bôi, kèm mức khuyến cáo theo hướng dẫn AAD-NPF 2021 khi có [3].

Chỉ định	Mức bằng chứng / Khuyến cáo	Ghi chú lâm sàng
Vảy nến vùng mặt	Mức III, khuyến cáo C (AAD-NPF) [3]	Ưu tiên khi cần tránh nguy cơ teo da, giãn mạch do corticoid kéo dài ở vùng mặt [2,3].
Vảy nến nếp gấp (nách, bẹn, dưới vú – inverse psoriasis)	Mức III, khuyến cáo C; có RCT hỗ trợ mạnh [3,8]	RCT 167 bệnh nhân: 65,2% sạch/gần sạch so với 31,5% ở nhóm giả dược sau 8 tuần [8].
Vảy nến vùng sinh dục	Chưa có RCT riêng ở người lớn; bằng chứng chủ yếu từ nghiên cứu nhãn mở [3,12]	PASI vùng sinh dục nam giảm từ 15,8 xuống 1,2 sau 8 tuần trong một nghiên cứu nhãn mở nhỏ [12].
Vảy nến mí mắt, quanh mắt	Chưa có RCT chuyên biệt; ngoại suy từ dữ liệu vảy nến mặt	Cần thận trọng tránh dây thuốc vào mắt; theo dõi kích ứng tại chỗ.
Vảy nến vùng tai (ống tai ngoài, sau tai)	Chưa có RCT chuyên biệt; ngoại suy từ dữ liệu vảy nến mặt/nếp gấp	Vùng da mỏng, nguy cơ teo da do corticoid cao nếu dùng kéo dài.
Vảy nến ở trẻ em (mặt, nếp gấp)	Dữ liệu từ các nghiên cứu hồi cứu và nhãn mở quy mô nhỏ [13,14]	12/13 trẻ sạch tổn thương mặt/nếp gấp trong 2 tuần ở một nghiên cứu hồi cứu [13]; cần cân nhắc kỹ do còn hạn chế dữ liệu dài hạn ở trẻ.
Điều trị duy trì sau corticoid / liệu pháp xen kẽ	Khuyến cáo chung nhằm giảm lệ thuộc corticoid [3]	Dùng xen kẽ hoặc nối tiếp sau đợt corticoid giúp giảm nguy cơ tác dụng phụ tích luỹ.
Vảy nến móng (nail psoriasis)	1 RCT nhãn mở, 21 bệnh nhân [15]	Giảm điểm NAPSI trung bình 13 điểm so với 3 điểm ở bàn tay không điều trị (thiết kế so sánh nội bệnh nhân, hai bàn tay) sau 12 tuần (p<0,001) [15].

Nhìn chung, điểm chung của các chỉ định trên là: vùng da mỏng, nhạy cảm, hoặc nơi cần hạn chế tối đa nguy cơ teo da/giãn mạch do corticoid kéo dài [2,3].

4. Khi nào không nên sử dụng Tacrolimus?

Ngược lại với các chỉ định ở trên, có những thể vảy nến mà bằng chứng hiện tại không ủng hộ, hoặc chưa đủ để khuyến cáo dùng tacrolimus bôi làm điều trị chính.

Thể vảy nến	Vì sao không phù hợp
Vảy nến mảng dày (chronic plaque psoriasis) ở thân mình, chi	Lớp sừng dày cản trở hấp thu; RCT ban đầu cho thấy hiệu quả kém hơn calcipotriol và không khác giả dược [2,4].
Vảy nến lòng bàn tay – bàn chân	Lớp sừng dày nhất cơ thể, khả năng thấm thuốc rất hạn chế; thiếu RCT quy mô đủ lớn hỗ trợ hiệu quả [2].
Vảy nến da đầu	Dạng mỡ tacrolimus khó dàn trải qua tóc; corticoid dạng dung dịch/bọt thấm tốt hơn và có bằng chứng mạnh hơn nhiều [3].
Vảy nến thể mủ (pustular psoriasis) toàn thân	Cần điều trị toàn thân khẩn cấp; chỉ có báo cáo ca đơn lẻ về tacrolimus bôi, không đủ để khuyến cáo là điều trị chính [2].
Vảy nến đỏ da toàn thân (erythrodermic psoriasis)	Đây là tình trạng cấp cứu da liễu cần điều trị toàn thân/nhập viện; thuốc bôi đơn thuần (kể cả tacrolimus) không đủ để kiểm soát bệnh.
Vảy nến diện rộng, mức độ trung bình-nặng theo BSA	Thuốc bôi nói chung (bao gồm tacrolimus) không phải chiến lược điều trị chính khi diện tích da tổn thương lớn; cần phối hợp quang trị liệu hoặc điều trị toàn thân/sinh học [1,3].

5. Hiệu quả điều trị theo các nghiên cứu

Từ năm 1990 đến nay, đã có 9 nghiên cứu mù đôi và 13 nghiên cứu nhãn mở đánh giá hiệu quả của tacrolimus bôi trong vảy nến, tập trung chủ yếu vào thể mặt, sinh dục và nếp gấp [2]. Bảng dưới đây tóm tắt các nghiên cứu quan trọng nhất.

Nghiên cứu (năm)	Thiết kế / Cỡ mẫu	Kết quả chính
Zonneveld và cs. (1998) [4]	RCT đối chứng vehicle, 70 bệnh nhân, vảy nến mảng	Tacrolimus 0,3%: cải thiện 33,3% so với calcipotriol 62,5% (p<0,005); không khác giả dược 42,9% (p=0,77).
Carroll và cs. (2005) [5]	RCT mù đôi, 30 bệnh nhân, phối hợp acid salicylic 6%	Cải thiện có ý nghĩa so với giả dược (p<0,05); giảm rõ ban đỏ, tróc vảy, ngứa.
Ortonne và cs. (2006) [6]	RCT đa trung tâm quan sát mù, 124 bệnh nhân, 12 tuần	Không khác biệt có ý nghĩa so với calcipotriol theo chỉ số PASI tại chỗ; cải thiện xuất hiện từ tuần 1.
Lebwohl và cs. (2004) [8]	RCT đa trung tâm, mù đôi, 167 bệnh nhân, vảy nến mặt/nếp gấp, 8 tuần	65,2% sạch/gần sạch với tacrolimus 0,1% so với 31,5% giả dược (p<0,0001).
Freeman và cs. (2003) [9]	Nghiên cứu nhãn mở một nhánh, 21 bệnh nhân	17/21 bệnh nhân sạch hoàn toàn tổn thương sau 8 tuần.
Liao và cs. (2007) [10]	RCT mù đôi, 50 bệnh nhân, so với calcitriol	55% dùng calcitriol bị ban đỏ quanh tổn thương ở tuần 6 so với 16% ở nhóm tacrolimus (p<0,05); cả hai đều dung nạp tốt.
Martin Ezquerra và cs. (2006) [11]	Nhãn mở, 15 bệnh nhân, đa vị trí	PASI trung bình giảm từ 12 xuống 2,2 khi kết thúc nghiên cứu.
Bissonnette và cs. (2008) [12]	Nhãn mở, 12 bệnh nhân, vảy nến sinh dục nam	PASI vùng sinh dục giảm từ 15,8 xuống 1,2 ở tuần 8 (p<0,001).
Steele và cs. (2005) [13]	Hồi cứu, 13 trẻ em (22 tháng-16 tuổi)	12/13 trẻ sạch tổn thương mặt/nếp gấp trong 2 tuần điều trị.
De Simone và cs. (2013) [15]	RCT nhãn mở, so sánh nội bệnh nhân (một bàn tay điều trị, một bàn tay đối chứng), 21 bệnh nhân, vảy nến móng, 12 tuần	Giảm điểm NAPSI trung bình 13 điểm so với 3 điểm ở bàn tay không điều trị cùng bệnh nhân (p<0,001).

Về các tiêu chí cụ thể: hầu hết các nghiên cứu đo lường cải thiện lâm sàng bằng thang điểm PASI (Psoriasis Area and Severity Index) tại vùng tổn thương, đánh giá tổng thể của bác sĩ (Physician’s/Investigator’s Global Assessment – PGA/IGA), và các triệu chứng thành phần gồm ban đỏ, thâm nhiễm, tróc vảy, ngứa [2]. Cải thiện lâm sàng thường xuất hiện sớm, từ tuần đầu tiên điều trị, và tiếp tục cải thiện trong suốt 8-12 tuần theo dõi [2,6]. Dữ liệu về chất lượng cuộc sống (thang đo như DLQI) chuyên biệt cho tacrolimus trong vảy nến còn hạn chế trong y văn hiện có; phần lớn cải thiện chất lượng cuộc sống được suy ra gián tiếp từ mức độ giảm triệu chứng (ngứa, ban đỏ) chứ chưa được đo trực tiếp bằng bộ công cụ chuẩn hoá trong đa số các thử nghiệm nói trên.

6. So sánh Tacrolimus với Corticoid bôi

Tiêu chí	Tacrolimus bôi	Corticoid bôi
Hiệu quả trên vảy nến mặt/nếp gấp	Tốt, có RCT hỗ trợ [8]	Tốt, hiệu quả nhanh, nhưng nguy cơ tác dụng phụ tại chỗ cao hơn khi dùng kéo dài [3]
Hiệu quả trên mảng dày	Hạn chế do thấm kém [2,4]	Tốt hơn tacrolimus rõ rệt [2]
Nguy cơ teo da	Không ghi nhận [2]	Có, đặc biệt với corticoid mạnh dùng kéo dài, ở vùng da mỏng [3]
Giãn mạch, đỏ da kéo dài	Không ghi nhận [2]	Có thể xảy ra, đặc biệt vùng mặt [3]
Rạn da (striae)	Không ghi nhận [2]	Có nguy cơ, nhất là vùng nếp gấp, bẹn [3]
Hiện tượng dội ngược (rebound) khi ngừng thuốc	Không được ghi nhận là vấn đề chính trong y văn hiện có	Có thể xảy ra, đặc biệt sau dùng corticoid mạnh kéo dài rồi ngừng đột ngột [3]
Phù hợp dùng kéo dài / xen kẽ	Phù hợp hơn nhờ không gây teo da [2,3]	Cần giới hạn thời gian, thường khuyến cáo tối đa 2-4 tuần liên tục với corticoid mạnh [3]
Phù hợp vùng da nhạy cảm (mặt, sinh dục, nếp gấp)	Rất phù hợp – đây chính là vai trò chính [2,3]	Cần thận trọng, ưu tiên corticoid nhẹ-vừa, thời gian ngắn [3]
Tác dụng phụ tại chỗ thường gặp	Nóng rát, châm chích thoáng qua khi mới bôi [2]	Kích ứng ít hơn ở giai đoạn đầu nhưng tích luỹ nguy cơ khi dùng lâu dài

7. So sánh với các thuốc điều trị tại chỗ khác

Bảng dưới đây so sánh tổng quan tacrolimus với các nhóm thuốc bôi khác dùng trong vảy nến. Dữ liệu giá thành chỉ mang tính tương đối vì thay đổi theo quốc gia, hãng sản xuất và không có nguồn dữ liệu chuẩn hoá quốc tế đáng tin cậy; do đó bài viết chỉ nêu xu hướng chung.

Thuốc	Chỉ định chính	Ưu điểm	Nhược điểm
Tacrolimus	Vảy nến mặt, nếp gấp, sinh dục (off-label) [3]	Không gây teo da, giãn mạch [2]	Thấm kém trên mảng dày; nóng rát ban đầu; có cảnh báo khung đen [2,17]
Corticoid bôi	Vảy nến mảng, da đầu, đa số thể (đầu tay) [3]	Hiệu quả nhanh, nhiều mức độ mạnh để lựa chọn [3]	Teo da, giãn mạch, rạn da nếu dùng kéo dài/vùng nhạy cảm [3]
Pimecrolimus	Vảy nến nếp gấp, mặt (off-label) [3]	Cơ chế tương tự tacrolimus, ít nóng rát hơn theo một số báo cáo [2]	Bằng chứng về genital psoriasis người lớn còn hạn chế [3]; cũng mang cảnh báo khung đen [17]
Calcipotriol (vitamin D3 tương tự)	Vảy nến mảng thân mình, chi [3]	Không gây teo da; phối hợp tốt với corticoid [2]	Có thể kích ứng quanh tổn thương; không dùng được vùng mặt/nếp gấp liều cao do kích ứng [2]
Calcitriol	Vảy nến mặt, nếp gấp (ít kích ứng hơn calcipotriol) [10]	Ít gây ban đỏ quanh tổn thương hơn tacrolimus trong một RCT nhỏ (nhưng tacrolimus vẫn dung nạp tốt hơn về tổng thể) [10]	Hiệu quả trên mảng dày còn hạn chế tương tự nhóm vitamin D khác
Tazarotene (retinoid)	Vảy nến mảng nhẹ-vừa	Tác dụng chống tăng sinh tế bào sừng rõ rệt	Kích ứng da, khô da; chống chỉ định thai kỳ
Anthralin (dithranol)	Vảy nến mảng mạn tính, đặc biệt điều trị nội trú/ban ngày	Hiệu quả đã được chứng minh qua nhiều thập kỷ sử dụng	Gây lem màu da/quần áo, kích ứng mạnh, cần theo dõi thời gian tiếp xúc chặt chẽ
Coal tar (nhựa than đá)	Vảy nến da đầu, mảng mạn tính	Giá thành thấp, kinh nghiệm sử dụng lâu đời	Mùi khó chịu, lem màu, hạn chế thẩm mỹ, cần thận trọng với ánh nắng
Tapinarof (chất điều biến thụ thể aryl hydrocarbon)	Vảy nến mảng nhẹ-vừa (thế hệ thuốc bôi không steroid mới) [23]	Không gây teo da; hiệu ứng “remittive” (kéo dài tác dụng sau ngừng thuốc) được báo cáo trong y văn [23]	Có thể gây viêm nang lông, kích ứng tại chỗ; giá thành cao, chưa phổ biến ở nhiều quốc gia
Roflumilast (ức chế PDE4 tại chỗ)	Vảy nến mảng, kể cả vùng nếp gấp (được FDA phê duyệt 2022 cho người từ 12 tuổi trở lên, mở rộng năm 2023 cho trẻ 6-11 tuổi) [24]	Dùng một lần/ngày; dữ liệu cho thấy dung nạp tốt ở vùng nếp gấp [24]	Ít dữ liệu so sánh đối đầu trực tiếp với tacrolimus; giá thành cao

8. Hướng dẫn sử dụng đúng

8.1. Cách bôi và liều lượng theo đơn vị đầu ngón tay (Fingertip Unit – FTU)

FTU là đơn vị đo lường thực hành được đề xuất từ năm 1991 để chuẩn hoá lượng thuốc bôi, giúp bệnh nhân bôi đủ liều thay vì bôi “một lớp mỏng” mơ hồ dễ dẫn đến bôi thiếu hoặc thừa thuốc [22]. Một FTU là lượng kem/mỡ được nặn ra từ ống tuýp có đầu vòi 5mm, tính từ nếp gấp cuối cùng đến đầu ngón trỏ của người lớn, tương đương khoảng 0,5 gam, đủ để bôi một vùng da bằng khoảng hai lòng bàn tay người lớn (tương đương ~2% diện tích da cơ thể) [22].

• Mặt và cổ: khoảng 2,5 FTU cho một lần bôi ở người lớn [22].
• Một bàn tay và cánh tay: khoảng 1 FTU (bàn tay/khuỷu/gối) đến 4 FTU tuỳ vùng [22].
• Ở trẻ em, lượng FTU cần điều chỉnh theo tuổi và diện tích da nhỏ hơn nhiều so với người lớn [22].

8.2. Số lần bôi và kết hợp với dưỡng ẩm

Theo các thử nghiệm lâm sàng đã tổng hợp ở mục 5, chế độ bôi phổ biến nhất là hai lần mỗi ngày (sáng và tối), duy trì trong 8 tuần rồi đánh giá lại đáp ứng [2,8]. Dưỡng ẩm là một phần bắt buộc của phác đồ chăm sóc da vảy nến vì giúp phục hồi hàng rào bảo vệ da và giảm khô, kích ứng – nên bôi kem dưỡng ẩm cách thời điểm bôi tacrolimus tối thiểu khoảng 15-30 phút để tránh pha loãng hoặc ảnh hưởng đến hấp thu thuốc, và nên bôi dưỡng ẩm trước, để da hấp thu, rồi mới bôi thuốc đặc trị, hoặc theo chỉ dẫn cụ thể của bác sĩ điều trị.

8.3. Điều trị duy trì

Sau khi đạt kiểm soát tổn thương, một số nghiên cứu (đặc biệt ở trẻ em) cho thấy có thể giảm tần suất bôi hoặc chỉ bôi khi có dấu hiệu tái phát, với thời gian đáp ứng lại nhanh (trong vòng khoảng 7 ngày) sau khi bôi lại thuốc [14]. Quyết định về chế độ duy trì cụ thể (bôi liên tục tần suất thấp hay bôi khi cần) nên được cá thể hoá theo hướng dẫn của bác sĩ điều trị trực tiếp.

8.4. Lưu ý khi dùng vùng mặt và vùng sinh dục

• Tránh để thuốc tiếp xúc với mắt, niêm mạc miệng, mũi và niêm mạc sinh dục ẩm ướt.
• Không băng bịt (occlusion) vùng mặt hoặc sinh dục trừ khi có chỉ định chuyên biệt từ bác sĩ.
• Hạn chế tiếp xúc ánh nắng trực tiếp kéo dài tại vùng đang bôi thuốc, và nên dùng kem chống nắng khi ra ngoài trời, dù bằng chứng về nguy cơ ung thư da liên quan đến tacrolimus bôi hiện còn nhiều tranh luận (xem mục 10).

9. Tác dụng phụ

Nhìn chung, tacrolimus bôi được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân vảy nến [2].

Tác dụng phụ	Tần suất / Đặc điểm	Ghi chú
Nóng rát tại chỗ	Thường gặp nhất, đặc biệt vài ngày đầu điều trị [2,8]	Tự giới hạn, thường giảm dần sau tuần đầu
Châm chích, ngứa thoáng qua	Thường gặp ở giai đoạn đầu điều trị [9]	Không cần ngừng thuốc trong đa số trường hợp
Cảm giác ấm nóng tại vị trí bôi	Ghi nhận ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân, kéo dài khoảng 1 giờ sau bôi trong những ngày đầu [9]	Tự hết, không cần can thiệp
Đỏ da tại chỗ	Có thể gặp, nhưng ít hơn so với calcitriol trong một RCT so sánh trực tiếp [10]	55% với calcitriol so với 16% với tacrolimus trong nghiên cứu của Liao và cs. [10]
Viêm nang lông	Ghi nhận trong y văn về calcineurin inhibitor nói chung, không đặc hiệu riêng cho vảy nến	Hiếm gặp; cần phân biệt với bùng phát mụn trứng cá
Nhiễm Herpes simplex / nhiễm trùng da do virus, vi khuẩn	Nguy cơ lý thuyết do ức chế miễn dịch tại chỗ; dữ liệu về tần suất cụ thể trong vảy nến còn hạn chế	Cần theo dõi và tái khám nếu xuất hiện tổn thương nghi ngờ nhiễm trùng
Phản ứng hiếm gặp khác	Bao gồm các phản ứng quá mẫn tại chỗ, không phổ biến	Cần ngừng thuốc và tái khám nếu có phản ứng bất thường lan rộng

10. Tacrolimus có gây ung thư không?

10.1. Cảnh báo khung đen (Black Box) của FDA và cơ sở của cảnh báo

Năm 2005-2006, Uỷ ban Cố vấn Nhi khoa của FDA Hoa Kỳ đã áp đặt cảnh báo khung đen (mức cảnh báo cao nhất trong 5 mức cảnh báo trên nhãn thuốc tại Mỹ) cho cả mỡ tacrolimus và kem pimecrolimus, với nội dung: độ an toàn dài hạn của các thuốc ức chế calcineurin bôi tại chỗ chưa được xác lập, và dù chưa chứng minh được mối quan hệ nhân quả, đã có báo cáo hiếm gặp về ung thư da và lymphoma ở bệnh nhân dùng nhóm thuốc này [17]. Cảnh báo này chủ yếu được ngoại suy từ nguy cơ đã biết của tacrolimus/ciclosporin đường toàn thân dùng trong ghép tạng, từ các báo cáo ca đơn lẻ, và từ dữ liệu nghiên cứu trên động vật, chứ không dựa trên RCT ở người sử dụng thuốc bôi [17,21].

10.2. Các nghiên cứu đoàn hệ dài hạn

Nghiên cứu APPLES (A Prospective Pediatric Longitudinal Evaluation to Assess the Long-Term Safety of Tacrolimus Ointment) theo dõi một đoàn hệ lớn trẻ em dùng tacrolimus bôi cho viêm da cơ địa trong 10 năm, công bố năm 2020, cho thấy tỷ lệ mắc ung thư tương đương với dữ liệu nền dân số đối chứng phù hợp, không ủng hộ giả thuyết tacrolimus bôi làm tăng nguy cơ ung thư dài hạn ở trẻ em [19]. Nghiên cứu đoàn hệ JOELLE (Joint European Longitudinal Lymphoma and Skin Cancer Evaluation) tại châu Âu cũng theo dõi dài hạn người dùng tacrolimus, pimecrolimus và corticoid bôi để đánh giá nguy cơ lymphoma và ung thư da [20].

10.3. Phân tích gộp (meta-analysis) mới nhất

Phân tích tổng hợp hệ thống công bố trên JAMA Dermatology năm 2021 (Lam và cs.), tổng hợp 11 nghiên cứu, kết luận: không có mối liên quan giữa việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin bôi tại chỗ với nguy cơ ung thư nói chung hoặc ung thư da nói riêng; tuy nhiên có ghi nhận mối liên quan với tăng nguy cơ lymphoma [18]. Nhóm tác giả nhấn mạnh rằng dù có mối liên quan thống kê với lymphoma, nguy cơ tuyệt đối (absolute risk) là rất thấp, nên mức tăng nguy cơ quy cho việc dùng thuốc ở một cá nhân cụ thể là rất nhỏ [18]. Đây là một điểm quan trọng cần trình bày trung thực: bằng chứng không hoàn toàn “vô tội hoá” nhóm thuốc này, nhưng cũng không cho thấy mức độ nguy cơ tương xứng với cảnh báo khung đen ở mức cao nhất.

10.4. Quan điểm của các hội chuyên khoa

Nhiều chuyên gia và bài bình luận trên các tạp chí da liễu đã đặt vấn đề nên xem xét lại (revise) cảnh báo khung đen dựa trên khối lượng bằng chứng dài hạn tích luỹ được kể từ năm 2006, cho rằng cảnh báo ở mức hiện tại có thể đã khiến nhiều bác sĩ và bệnh nhân e ngại sử dụng nhóm thuốc này một cách không cần thiết, kể cả trong các chỉ định mà lợi ích vượt trội nguy cơ (ví dụ vùng da nhạy cảm cần tránh corticoid) [21]. Tuy nhiên, tính đến thời điểm hiện tại, cảnh báo khung đen của FDA cho tacrolimus và pimecrolimus bôi vẫn còn hiệu lực trên nhãn thuốc gốc (chỉ định viêm da cơ địa); dữ liệu về nguy cơ ung thư trong quần thể bệnh nhân vảy nến dùng tacrolimus bôi off-label lại càng hạn chế hơn, vì phần lớn nghiên cứu đoàn hệ dài hạn được thực hiện trên quần thể viêm da cơ địa.

10.5. Kết luận hiện nay của bằng chứng

• Cảnh báo khung đen vẫn còn hiệu lực chính thức trên nhãn thuốc tại nhiều quốc gia, kể cả khi nhiều dữ liệu mới không hoàn toàn ủng hộ mức độ cảnh báo cao nhất này.
• Bằng chứng meta-analysis hiện có cho thấy không tăng nguy cơ ung thư da hay ung thư nói chung, nhưng có tín hiệu tăng nguy cơ lymphoma với nguy cơ tuyệt đối rất thấp [18].
• Bệnh nhân không nên tự ý hoảng sợ ngừng thuốc, nhưng cũng không nên bỏ qua việc thảo luận với bác sĩ điều trị về lợi ích – nguy cơ cá nhân, đặc biệt nếu có tiền sử ung thư da hoặc suy giảm miễn dịch.

11. Có nên sử dụng lâu dài?

Với các thể vảy nến đáp ứng tốt ở vùng da nhạy cảm (mặt, nếp gấp, sinh dục), tacrolimus có thể được dùng theo chiến lược điều trị duy trì hoặc xen kẽ với corticoid, nhằm hạn chế tổng liều corticoid tích luỹ – đây chính là vai trò “steroid-sparing” đã được đề cập ở mục 2 và được AAD-NPF công nhận [3].

• Độ an toàn khi dùng kéo dài: dữ liệu đoàn hệ (APPLES, JOELLE) chủ yếu thực hiện trên quần thể viêm da cơ địa hơn 10 năm theo dõi, cho kết quả tương đối yên tâm về nguy cơ ung thư tổng thể, nhưng chưa có nghiên cứu tương đương quy mô lớn chuyên biệt và dài hạn tương tự trên quần thể vảy nến [18,19,20].
• Theo dõi dài hạn: bệnh nhân dùng tacrolimus kéo dài nên được tái khám định kỳ để đánh giá đáp ứng, phát hiện sớm tác dụng phụ tại chỗ, và xem xét lại nhu cầu tiếp tục điều trị.
• Hấp thu toàn thân: như đã nêu, hấp thu toàn thân của tacrolimus bôi trên da lành là tối thiểu; nguy cơ tăng lên khi da bị tổn thương hàng rào bảo vệ (viêm, trầy xước, bội nhiễm) [2].
• Nguy cơ tích luỹ: hiện chưa có bằng chứng rõ ràng về một “ngưỡng” thời gian sử dụng an toàn tuyệt đối; quyết định dùng kéo dài nên dựa trên đáp ứng lâm sàng và đánh giá định kỳ, không phải một mốc thời gian cố định áp dụng chung cho mọi bệnh nhân.
• Nguy cơ nhiễm trùng: về lý thuyết, ức chế miễn dịch tại chỗ kéo dài có thể làm tăng nhạy cảm với nhiễm trùng da do virus (như Herpes simplex) hoặc vi khuẩn tại vùng bôi thuốc; cần theo dõi và xử trí kịp thời nếu xuất hiện dấu hiệu nhiễm trùng.

12. Những sai lầm bệnh nhân thường gặp

• Sợ tacrolimus vì cảnh báo khung đen: nhiều bệnh nhân từ chối dùng thuốc hoặc tự ý ngừng thuốc ngay khi đọc thấy cảnh báo, trong khi chưa trao đổi với bác sĩ về tỷ lệ lợi ích – nguy cơ thực tế của trường hợp cụ thể (xem mục 10).
• Bôi quá ít thuốc: do lo ngại tác dụng phụ, nhiều người bôi một lớp rất mỏng, không đạt liều hiệu quả; nên tham khảo hướng dẫn FTU ở mục 8 để bôi đủ liều.
• Ngưng thuốc quá sớm ngay khi thấy đỡ: vảy nến là bệnh mạn tính, dễ tái phát nếu ngừng thuốc đột ngột mà không có kế hoạch duy trì hoặc chuyển sang chiến lược điều trị phù hợp.
• Không dưỡng ẩm song song: bỏ qua dưỡng ẩm khiến da khô, kích ứng nhiều hơn và làm giảm hiệu quả tổng thể của điều trị.
• Dùng tacrolimus cho mảng vảy nến quá dày ở thân mình/chi rồi thất vọng vì không hiệu quả: như đã phân tích ở mục 2 và 4, đây không phải chỉ định phù hợp; cần trao đổi với bác sĩ để chọn thuốc khác (thường là corticoid mạnh hoặc phối hợp vitamin D) cho vị trí này.
• Kỳ vọng quá cao rằng tacrolimus sẽ thay thế hoàn toàn corticoid ở mọi vị trí: tacrolimus có vai trò bổ sung/thay thế corticoid ở vùng da nhạy cảm, không phải thuốc thay thế toàn diện cho mọi thể vảy nến.
• Không tái khám định kỳ: việc theo dõi đáp ứng và tác dụng phụ cần được đánh giá định kỳ bởi bác sĩ da liễu, không chỉ dựa trên cảm nhận chủ quan của người bệnh.

13. Vai trò của Tacrolimus trong phác đồ điều trị hiện nay

Tổng hợp lại các mục trên, có thể tóm tắt vị trí của tacrolimus trong phác đồ điều trị vảy nến hiện nay theo ba nhóm tình huống:

• Khi là lựa chọn ưu tiên/cân nhắc hàng đầu trong nhóm thuốc không-corticoid: vảy nến mặt, nếp gấp, sinh dục ở người lớn cần hạn chế nguy cơ teo da do corticoid, đặc biệt khi cần điều trị lặp lại nhiều đợt hoặc kéo dài [3,8].
• Khi chỉ là lựa chọn thay thế/bổ sung: vảy nến móng, vảy nến trẻ em ở vùng da nhạy cảm, hoặc phối hợp với chất tăng thấm/băng bịt cho một số trường hợp mảng vảy nến khu trú khó đáp ứng với corticoid đơn thuần [5,15].
• Khi không nên sử dụng làm điều trị chính: vảy nến mảng dày lan rộng, vảy nến da đầu, vảy nến lòng bàn tay-bàn chân, vảy nến thể mủ toàn thân, vảy nến đỏ da toàn thân – những thể này cần corticoid mạnh, quang trị liệu, điều trị toàn thân hoặc sinh học theo đúng bậc thang điều trị [1,3].

Bảng tổng hợp khuyến cáo từ các guideline quốc tế

Tổ chức / Guideline	Khuyến cáo về Tacrolimus trong vảy nến	Mức độ bằng chứng
AAD-NPF (Hoa Kỳ, 2021) [3]	Có thể cân nhắc dùng off-label tacrolimus 0,1% cho vảy nến mặt và vảy nến nếp gấp, tối đa 8 tuần; có thể dùng phối hợp acid salicylic 6% cho vảy nến mảng khu trú	Mức III, khuyến cáo C (đơn trị mặt/nếp gấp); tương tự cho phối hợp salicylic
Malecic & Young / tổng quan Psoriasis: Targets and Therapy (2016) [2]	Xác nhận vai trò steroid-sparing ở vùng da nhạy cảm; cần thêm RCT quy mô lớn hơn để xác định vị trí điều trị chính xác	Tổng quan hệ thống các case report, thử nghiệm mở và RCT
Tình trạng cấp phép chính thức (off-label)	Chưa có cơ quan quản lý dược phẩm nào (FDA, EMA…) phê duyệt chính thức tacrolimus bôi cho chỉ định vảy nến; chỉ định hiện tại vẫn dựa trên bằng chứng lâm sàng off-label	Không áp dụng (chưa được phê duyệt on-label)

14. Lời khuyên dành cho bệnh nhân

• Chăm sóc da hằng ngày: giữ da sạch, tránh chà xát, gãi mạnh hoặc bóc vảy bằng tay vì có thể gây tổn thương thêm và làm bệnh nặng hơn (hiện tượng Koebner).
• Dưỡng ẩm đều đặn: dùng kem dưỡng ẩm không mùi, ít gây kích ứng, bôi nhiều lần trong ngày, kể cả khi da đã cải thiện.
• Tránh các yếu tố kích thích: hạn chế stress, tránh gãi/chà xát vùng da tổn thương, hạn chế rượu bia và thuốc lá vì các yếu tố này có liên quan đến tăng mức độ nặng của vảy nến.
• Theo dõi đáp ứng điều trị: ghi nhận lại mức độ cải thiện ban đỏ, tróc vảy, ngứa sau mỗi 2-4 tuần điều trị để trao đổi cụ thể với bác sĩ.
• Khi nào cần tái khám sớm: nếu xuất hiện tác dụng phụ bất thường (nhiễm trùng, phản ứng lan rộng), nếu không thấy cải thiện sau 4-8 tuần dùng đúng cách, hoặc nếu bệnh lan rộng thêm.
• Khi nào cần đổi thuốc: nếu tacrolimus không hiệu quả trên mảng dày sau thời gian điều trị hợp lý, nên trao đổi với bác sĩ để chuyển sang corticoid phù hợp, phối hợp thuốc, hoặc cân nhắc các lựa chọn khác (quang trị liệu, thuốc toàn thân, sinh học) tuỳ mức độ bệnh.
• Tăng hiệu quả điều trị: tuân thủ đúng liều lượng (theo FTU), đúng tần suất, kết hợp dưỡng ẩm, và không tự ý ngừng thuốc đột ngột mà không có kế hoạch của bác sĩ.

15. Câu Hỏi Thường Gặp (FAQ)

Tacrolimus có phải thuốc điều trị đầu tay cho bệnh vảy nến không?

Không. Corticoid bôi vẫn là lựa chọn đầu tay cho hầu hết các thể vảy nến; tacrolimus chủ yếu được cân nhắc cho vùng da mỏng như mặt, nếp gấp, sinh dục khi cần hạn chế nguy cơ teo da do corticoid [3].

Tacrolimus bôi có được cấp phép chính thức cho bệnh vảy nến không?

Hiện tại tacrolimus bôi chưa được cơ quan quản lý dược phẩm nào phê duyệt chính thức (on-label) cho vảy nến; việc sử dụng trong vảy nến vẫn là off-label, dựa trên bằng chứng lâm sàng [2,3].

Tacrolimus có hiệu quả trên vảy nến mảng dày không?

Hiệu quả trên mảng dày thường hạn chế do phân tử thuốc khó thấm qua lớp sừng dày; các nghiên cứu ban đầu cho thấy hiệu quả kém hơn calcipotriol trên vảy nến mảng kinh điển [4].

Vì sao tacrolimus phù hợp với vảy nến vùng mặt và nếp gấp?

Vì các vùng da này mỏng hơn, tổn thương ít dày sừng hơn, giúp thuốc thấm tốt hơn, đồng thời đây cũng là vùng dễ bị tác dụng phụ nếu dùng corticoid kéo dài [2,8].

Tacrolimus có gây teo da như corticoid không?

Không. Do cơ chế tác động chọn lọc hơn và không ảnh hưởng đến tổng hợp collagen, tacrolimus không được ghi nhận gây teo da, giãn mạch hay rạn da như corticoid [2].

Cảnh báo khung đen của FDA về tacrolimus có ý nghĩa gì?

Đây là cảnh báo về việc độ an toàn dài hạn chưa được xác lập đầy đủ và có báo cáo hiếm gặp về ung thư da/lymphoma, chủ yếu ngoại suy từ dữ liệu thuốc toàn thân và báo cáo ca đơn lẻ, chưa xác định được quan hệ nhân quả rõ ràng [17].

Các nghiên cứu mới nhất nói gì về nguy cơ ung thư của tacrolimus?

Phân tích tổng hợp năm 2021 trên JAMA Dermatology không tìm thấy mối liên quan giữa tacrolimus bôi với ung thư da hoặc ung thư nói chung, nhưng ghi nhận tín hiệu tăng nguy cơ lymphoma với nguy cơ tuyệt đối rất thấp [18].

Tacrolimus có dùng được cho trẻ em bị vảy nến không?

Có dữ liệu từ các nghiên cứu quy mô nhỏ cho thấy hiệu quả ở trẻ em với vảy nến mặt/nếp gấp, nhưng cần có chỉ định và theo dõi của bác sĩ chuyên khoa do dữ liệu dài hạn còn hạn chế [13,14].

Bôi tacrolimus bao lâu thì có hiệu quả?

Nhiều nghiên cứu ghi nhận cải thiện lâm sàng có thể xuất hiện từ tuần đầu tiên, và tiếp tục cải thiện trong 8-12 tuần điều trị liên tục [2,6].

Tacrolimus có thể dùng lâu dài để duy trì không?

Có thể, đặc biệt như một chiến lược thay thế/xen kẽ corticoid ở vùng da nhạy cảm, nhưng cần tái khám định kỳ để theo dõi đáp ứng và tác dụng phụ [3].

Tác dụng phụ thường gặp nhất của tacrolimus là gì?

Cảm giác nóng rát và châm chích tại chỗ bôi, đặc biệt trong những ngày đầu điều trị; đây là tác dụng phụ tự giới hạn, thường giảm dần theo thời gian [2,8].

Có nên tự ý ngừng tacrolimus nếu đọc thấy cảnh báo ung thư?

Không nên tự ý ngừng thuốc. Nên trao đổi với bác sĩ da liễu để đánh giá lợi ích – nguy cơ cụ thể cho từng trường hợp trước khi quyết định thay đổi phác đồ điều trị.

 

Nếu bạn đang gặp tình trạng bệnh vảy nến và muốn được tư vấn về giải pháp Dr Michaels, hãy liên hệ với Dr Michaels Skin Clinic để được các chuyên gia tư vấn phác đồ phù hợp với tình trạng cụ thể của bạn.

 

📞 Liên Hệ Đặt Lịch Tư Vấn

Để biết thêm thông tin hoặc đặt lịch tư vấn, vui lòng liên hệ:

Dr Michaels Skin Clinic📍 Tầng 4, 81+83 Lò Đúc, Hà Nội 🕐 Thứ 2 – Thứ 7: 8:00 – 17:00 ☎️ Điện thoại: 09.172.33333 │ 024.3974.8286 🌐 drmichaels.com.vn

 

Bài viết mang tính giáo dục sức khỏe. Mọi quyết định điều trị cần tham khảo ý kiến bác sĩ chuyên khoa.

© Dr Michaels Skin Clinic | drmichaels.com.vn  |  drmichaels.vn